ALK作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要靶点，在NSCLC治疗中占据重要地位。克唑替尼作为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗选择，在真实世界中克唑替尼序贯其他ALK抑制剂的研究相对较少。在2019年ASCO会议期间，此次编者有幸邀请到李峻岭教授就真实世界中克唑替尼序贯阿来替尼治疗的WJOG9516L研究作详细解读
李峻岭
主任医师、医学博士、教授、博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
国际肺癌研究会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主委
WJOG9516L研究背景及结果解读
李峻岭教授：目前针对ALK阳性晚期NSCLC已经有了一、二、三代ALK TKI。这类患者的生存时间比其他类型的肺癌患者要明显的延长。克唑替尼是第一个针对ALK靶点的小分子靶向药物，对ALK阳性NSCLC有非常好的临床疗效。就二代ALK抑制剂阿来替尼而言，ALEX、J-ALEX等研究证实一线阿来替尼可以进一步延长ALK阳性晚期NSCLC患者的无进展生存（PFS）。在真实世界中，克唑替尼序贯二代ALK TKI的研究相对较少，有研究显示，一线克唑替尼序贯阿来替尼有可能给患者带来更长的PFS获益。
在WJOG9516L研究中，日本专家学者总结了61个中心的864例ALK阳性NSCLC患者的真实世界数据（24例不符合入组标准而被排除），其中535例患者首先接受克唑替尼治疗，剩余305例患者首先接受阿来替尼治疗，在克唑替尼治疗组患者中有301例在后续治疗中接受了阿来替尼序贯治疗。
研究将患者分为两组，分别为克唑替尼序贯阿来替尼治疗组（CRZ followed ALEC）和单纯阿来替尼治疗组（ALEC）。克唑替尼组序贯阿来替尼治疗组患者的治疗失败时间（TTF）定义为克唑替尼治疗失败时间加阿来替尼治疗失败时间。阿来替尼组的TTF仅指阿来替尼治疗失败的时间。克唑替尼序贯阿来替尼患者的TTF显著长于阿来替尼组（34.4个月vs 27.2 个月; HR 0.709，95%CI 0.559~0.899; P= 0.0044）（图1），但是OS无显著差异（88.4个月 vs NR； HR 1.048，95%CI 0.758~1.451，P=0.7770）（图2）。
图1克唑替尼序贯阿来替尼治疗组（CRZ followed ALEC）和单纯阿来替尼治疗组（ALEC）的TTF
图2 克唑替尼序贯阿来替尼治疗组（CRZ followed ALEC）和单纯阿来替尼治疗组（ALEC）的OS
克唑替尼序贯阿来替尼治疗组与单纯阿来替尼治疗组的OS数据解读
李峻岭教授：该研究是一项真实世界的研究，搜集的数据是2012年5月至2016年12月，而阿来替尼在日本于2014下半年才正式批准临床使用。克唑替尼序贯阿来替尼治疗组OS为88.44个月（图2），总生存时间已经超过7年，使ALK阳性NSCLC成为一种“慢性病”。考虑阿来替尼一线适应症在日本获批的时间，随访时间较短，数据有待后续更新。总体来讲对于ALK阳性晚期NSCLC，全程管理至关重要，后续治疗对整体生存有很大影响。就目前来看，克唑替尼序贯阿来替尼可以给患者带来非常长的生存的时间。
WJOG9516L研究启示
李峻岭教授：在该项研究中，克唑替尼组有一部分患者只接受了克唑替尼治疗，后续未序贯阿来替尼治疗，这部分患者可能会影响整体OS。另外一部分患者在克唑替尼进展后选择序贯阿来替尼治疗，生存时间的延长是非常明显的。阿来替尼在日本是2014下半年批准使用的，它的随访时间还相对不够，我们也期待阿来替尼这组的生存数据的更新。因此对于ALK阳性晚期NSCLC，它的后续治疗对于整体生存至关重要。因此我们可能需要更多的数据，另外需要更加规范的治疗。从目前来看，克唑替尼序贯阿来替尼这组生存获益是最好的。
ALK阳性晚期NSCLC全程管理
李峻岭教授： ALK阳性晚期NSCLC的治疗近期疗效非常好，但我们更期望患者能有一个更长的生存时间。作为临床医生，制定治疗方案时要综合进行考虑，制定的方案也要经得起时间的考验。首先，药物的有效率一定要高；其次，缓解时间要足够长；最后，药物安全性要好，患者对不良反应耐受性佳。对于一般状况较好、没有颅内转移的患者而言，克唑替尼是比较好的选择。如果患者有颅内转移，建议优先采用阿来替尼治疗，这样对颅内转移的控制会更好。
整体而言，对于ALK阳性NSCLC全程管理需要考虑到后续治疗，甚至还要考虑到化疗，因为包括培美曲赛联合铂类为基础的化疗对ALK阳性NSCLC同样具有很好的临床疗效。如何排兵布阵，做到个体化治疗，需要考虑多种因素，并且需要与患者进行详细的沟通讨论，最终使ALK阳性NSCLC真正成为一种慢性病。
